Maniac Mansion se déroule dans le manoir de la famille Edison, composée du Docteur Fred, de la nurse Edna et de leur fils Ed. La maison est également habitée par deux tentacules vivants, Tentacule Pourpre et Tentacule Vert.
Une nuit, un météore s’écrase dans le domaine de la famille Edison. Ce météore prend alors le contrôle des résidents du manoir et pousse le docteur Fred à récupérer des cerveaux humains pour ses expériences, sa famille l’encourageant dans ses recherches. Un jour, la petite amie de Dave Miller, la pom-pom girl Sandy Pantz, disparaît sans laisser de trace. Dave soupçonne le docteur Fred de l’avoir kidnappée. Aidé de deux de ses amis, ils se préparent à visiter la bâtisse afin de sauver Sandy.